多发性骨髓瘤中的微小残留疾病：加速批准的关键监管里程碑

多发性骨髓瘤中的微小残留病：加速批准的关键监管里程碑 SARI HEITNER ENSCHEDE 医生，血液科负责人，血液肿瘤卓越中心高级医疗策略负责人MEGAN MCCAUSLAND，流式细胞术总监，IQVIA 实验室FRANKLIN SEDARAT 医生，全球血液病理学负责人，IQVIA 实验室BRADLEY SMITH 博士，IQVIA 药物研发与监管策略治疗策略副总裁 目录 引言 1 1关键洞察 1456将MRD作为加速批准的替代主要终点持续增加的投资和快速进展在预设时间点评估MRD使用经过验证的MRD检测方法加速审批的 evolving requirements 赞助商建议 10 引言 2026年1月，美国食品药品监督管理局（FDA）发布了关于使用最小残留疾病（MRD，也称为可测残留疾病）作为主要终点，以支持多发性骨髓瘤（MM）新疗法潜在加速批准的指南草案。¹ 该新指南反映了该机构不断发展的立场，即如果满足证据要求和检测验证标准，完全缓解（CR）中的MRD阴性可能可作为无进展生存期（PFS）的合理替代指标，用于加速批准。 对于赞助商而言，这一机会意义重大：设计得当、利用了MRD阴性的临床试验可以缩短开发时间表，并实现更早的产品差异化和商业化。在本白皮书中，我们探讨了赞助商在将MRD作为多发性骨髓瘤临床试验的主要终点时可能需要考虑的临床和技术问题。我们还概述了寻求基于CR时MRD阴性的加速批准的赞助商在监管、运营和统计方面需要考虑的关键因素。随后的建议将包括考虑序贯或平行研究设计。 无论是否随机对照，还是单臂设计，以及早期、主动与FDA及其他利益相关者的沟通都至关重要。 关键洞察 持续增加的投资和快速进展 MM治疗市场估计超过200亿美元。美国是最大的市场细分，并且对大规模的国际增长抱有很高的期望（图1）。 在过去的二十年中，多发性骨髓瘤（MM）的中位预期寿命已超过三倍——从大约3年到10年——许多患者在确诊后存活时间超过15年。3 长期存活通常需要在疾病进展时开始或转换到不同的治疗方案。自2000年以来，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准了20多项针对MM的新疗法，其中10项是在该年批准的。 过去五年（见图2）。这些批准以及所展示的高效性，增加了对那些首次针对该适应症、且其药物处于治疗晚期线的新药申办者的负担。凭借新型治疗和更高的应答率、总应答率（ORR）和完全应答（CR）、最小残留病（MRD），有助于区分那些能够实现更深层应答的新药。 尽管在MM方面取得了改善的成果，但仍存在一些未满足的需求。需要能够： • 持续改善无进展生存期（PFS）和总生存期（OS） • 针对当前治疗反应存在高风险的MM患者群体开展治疗 • 更早影响疾病进程，尤其是在多发性骨髓瘤的临床前兆期间，包括： • 降低毒性及治疗累积负担，提高生活质量 未明意义的单克隆丙种球蛋白病 (MGUS) 余烬中的MM (SMM) • 提高长期免疫监测能力，以更快速地治疗疾病进展 将MRD作为加速批准的替代主要终点 鉴于多发性骨髓瘤（MM）患者生存率提高和预期寿命延长，为解决剩余未满足的需求而开发疗法可能需要持续超过10年的临床试验。针对严重或危及生命的疾病加速批准途径提供了另一种选择，即使用客观缓解率（ORR）——这是一个预测临床获益的替代终点，并要求根据具体疾病在批准后验证临床疗效或采用替代替代终点。然而，在近期试验中，采用当前标准疗法的ORR率也大幅提高。这一成功是双刃剑，使得在可行的时间表和研究人群规模内，区分新型疗法研究组与对照组变得更加困难。新发布的FDA指南草案建议将慢性期（CR）患者的微小残留病（MRD）阴性作为支持加速批准的替代主要终点，这可能有助于申办方应对这一挑战。 新指南指的是2024年4月肿瘤药物咨询委员会（ODAC）会议中讨论的演示内容。 药物和生物制剂研发的一般原则在MRD在CR中用作主要终点时仍然适用。优先考虑设有对照组且确保均势和标准治疗的随机试验。试验必须评估短期和长期结果，并在主要分析前完成全部入组，以保护分析严谨性和试验完整性。终点应包括OS，即使仅作为次要或安全性结果。主要结局指标——CR中的MRD阴性——的治疗效果幅度应基于荟萃分析或其他研究数据以及所有研究治疗和干预措施的风险效益特征得到充分论证。 将MRD作为主要终点用于加速批准MM疗法，或可缩短临床试验时长和成本，并通过降低临床试验参与的风险与负担、更快地将新疗法推向市场来惠及患者。然而，将MRD从次要终点提升为主要终点以缩短临床试验时长，将需要加强组织标准化与协作、保持科学严谨性与技术专长以确保稳健的实验室表现，并优化与FDA及其他利益相关者的战略合作。 对于联合用药方案，试验设计应采用随机化方法，并明确各组成部分对任何治疗效果的贡献。评估多个治疗阶段的试验应明确说明每个阶段对测量结果的具体贡献。 一项随机试验可能基于MRD结果支持加速批准，并继续评估总生存期等事件时间终点，以验证临床获益。使用历史对照的单臂试验应充分说明MRD阴性的目标率，并在获益-风险评估中处理毒性问题。单臂试验设计应评估并论证患者人群、所用检测方法和MRD检测阈值的可比性。 新FDA指南未涉及将MRD作为除MM之外任何恶性肿瘤的主要结局指标，也未涵盖其在临床试验中的患者筛选、富集或分层应用，或用于指导治疗决策。这些内容在其他指南中有涉及。5-7关于研究人群、测量时间点、试验设计和最适合用MRD作为主要终点的治疗类型。 获得美国食品药品监督管理局（FDA）关于将新型替代终点作为主要结果指标以支持加速批准的意见，有两种机制。第一种是通过正式且描述详尽的药物开发工具（DDT）资格认定流程，该流程专注于用于针对全面验证的临床试验的工具或终点。9 第二种是通过与药物审评中心（CDER）或生物制品审评中心（CBER）进行讨论，通常在关于特定在研药物的C类会议中进行。这是一种非正式的流程——专注于特定在研药物——通常用于评估在加速批准过程中使用合理可能但尚未完全验证的替代终点。 定义多发性骨髓瘤的完整反应 11 • 血清和尿液中均无异常蛋白 软组织浆细胞瘤的消失 骨髓中浆细胞少于5% 在预设时间点评估MRD 将MRD作为主要终点应与明确的研究目标相一致，并在预先指定的统计分析计划（SAP）中予以论证。所有入组参与者必须在入组时使用标准化标准评估出可测量的疾病。MRD阈值、评估时间点以及符合条件的受试者群体必须预先指定并予以论证。值得注意的是，新的FDA指南指出，目前现有数据不足以考虑在MGUS、SMM或髓外疾病患者，或接受维持治疗的患者中使用MRD作为主要终点。在评估生物标志物选定的群体时，申办者可能需要提供关于自然史、预期结果以及在该背景下使用MRD的论证的额外数据。 使用生物标志物（如MRD）在慢性淋巴细胞白血病（CLL）中的要求取决于其使用背景，该背景包括技术或分析验证以及临床验证。对于临床使用，可能还需要证明其临床效用。近期批准的替代终点的证明： 正在研发的药物对作为替代指标的生物标志物产生了影响，其机制性证据是在靶点结合之后。 回归分析和荟萃分析的证据表明该生物标志物与临床结果相关。 美国食品药品监督管理局建议对完全缓解状态（CR）进行独立确认，并评估相对于CR的微小残留病（MRD）阴性情况（例如，在±3个月内）。¹ ODAC的讨论表明，9个月和12个月的时间点可能是合适的。8 赞助者也可以在较早的时间点（如3个月）检测MRD，以证明疾病清除，尤其是在细胞治疗中，以区分产品并表明显著的疗效。根据预期的产品声明、人群和监管要求，MRD可能需要在重要的治疗里程碑或维持治疗期间在额外的时间点进行检测。12 研究方案应说明将如何 • 生物标志物变化与临床结果之间的时间关系所显示的因果关系 在MM中，CR时的MRD阴性作为潜在主要终点，荟萃分析显示存在强的个体水平关联性，这证明了替代标志物与真实临床终点之间的关联强度。研究也显示了弱至中度的试验水平关联性，这证明了替代标志物上的治疗效果与临床结局之间的关联强度。8这些荟萃分析表明，在获得CR的患者中，9个月和12个月的MRD阴性预测了PFS的改善。10 应进行收集，并确保试验组间的一致性以及标准化骨髓样本采集。复发可能通过疾病反应标准进行评估，而非骨髓采样，但基于影像的反应只能被视为次要或探索性终点。 线性 • 试剂和样品稳定性 分析特异性 对于NGS，还需要提供关于合适的DNA输入以及用于稳健数据收集、以减少校准失败和缺失MRD信息的方案。 SAP需要预先指定用于主要分析的综合指标，例如在预先指定的时间点MRD阴性的点估计值。应描述每个治疗组的精确95%置信区间、I类错误控制以及单侧或双侧检验的使用。其他治疗效果指标，如风险比或优势比，也应在预先指定。可采用Cochran-Mantal-Haenszel检验或随机化时使用的分层因素的精确版本来评估统计显著性。SAP应明确定义假设、估计指标和分析人群，包括MRD率是基于所有治疗患者（单臂试验）还是意向治疗人群（随机化试验）。应包含避免和处理任何缺失数据的策略、前瞻性亚组分析和适当的亚组数据收集方案。PFS和OS的分析时间点应预先指定，并可在主要MRD评估时适当设置以评估无效性和安全性，同时在后续时间点进行PFS和OS的额外测量以验证预测的临床疗效。应涉及敏感性分析和缺失数据的处理。 MM中的MRD检测将恶性细胞识别为具有特定特征的细胞，例如通过NGF观察到的细胞表面标志物，或通过NGS观察到的特定基因突变或基因重排。这些检测可能因实验室和技术而异，这可能导致结果存在显著差异。为了克服这一挑战，使用已验证的MRD检测方法至关重要，或者必须以 surrogate end point 所需的严谨程度来验证任何新型MRD检测方法。 美国食品药品监督管理局（FDA）关于在治疗开发中使用微小残留病（MRD）的指南草案，为用于评估MRD的检测方法（包括NGF和NGS）提供了技术考量，指出只要预先规定，任一技术均可使用。7 FDA还建议使用经分析验证的单项技术。分析验证确保检测方法能够测量其旨在测量的内容，即在特定方案（包括样本采集、处理和储存方案）使用时，验证其性能特征，如灵敏度、特异性、准确性和精密度（表1）。检测验证应涵盖整个检测过程，从骨髓首次抽取样本采集到系统输出（例如，确定MRD为阳性或阴性的阈值）。申办者应制定方案，以确保在所有临床地点严格遵守检测方案，或在更理想的情况下，在中央实验室设施中执行。值得注意的是，新的FDA指南根据风险评估，可能要求针对新检测方法的使用申请研究用医疗器械豁免，这可能会增加开发和新方法验证的额外负担，而不是使用已验证的方法。 使用经过验证的MRD检测方法 评估微小残留病（MRD）的检测方法，无论是下一代测序（NGS）还是下一代流式细胞术（NGF），都必须经过验证以支持监管决策。建议申办者在临床试验期间考虑支持其临床应用背景的数据。7 监管机构可能要求提供以下数据： • 准确性 • 精确性 • 检测限、空白值和定量 对于MM，FDA指出，MRD与临床获益及检测性能特征之间的关系，应在研究的特定疾病阶段予以证实。FDA还建议，MRD的评估应仅限于已达到完全缓解(CR)的患者。如前所述，由于NGF和NGS无法检测髓外疾病，因此MRD不能作为髓外疾病的终点指标。申办者还应考虑患者的细胞遗传学风险。例如，细胞遗传学可用于分层受试者，以确保研究组间的均衡性，或用于亚组分析，以展示基于细胞遗传学特征的差异化治疗效应。 美国食品药品监督管理局（FDA）规定了上市后研究的条件，这些条件可能包括入组目标、研究方案、里程碑和目标完成日期。对临床获益的上市后确认要求加强，已导致在加速批准途径下评估的治疗方法出现以下趋势。 预计将更早启动确认性试验。FDA现常规要求，加速批准时确认性试验须已实质性开展，在某些情况下，甚至已开始招募受试者或已完全招募受试者。 •